Il palazzo della Canonica perugina divenne, negli anni a venire, il centro della vita religiosa cittadina e fu anche protagonista della storia dello Stato Pontificio, ospitando illustri corti papali e ben cinque conclavi tra il 1216 e il 1305. Il primo ad essere eletto in città a seguito della morte di Innocenzo III fu Onorio III. Entrambi i pontefici presero parte al riconoscimento ufficiale della Regola Francescana, tanto da essere inseriti nel ciclo giottesco narrante la vita di San Francesco all’interno della Basilica di Assisi.
Un altro papa molto famoso salito al soglio pontificio dopo il conclave perugino del 1294 fu Celestino V, entrato nella storia come colui che fece per viltate il gran rifiuto. Dante Alighieri infatti collocò l’anziano monaco Pietro di Morrone all’Inferno, nel girone degli Ignavi, perché la sua rinuncia diede spazio al pontificato di Bonifacio VIII.
Intrighi e scandali non si fermarono e Perugia fu protagonista anche della morte di Benedetto XI, avvelenato durante gli scontri condotti con Filippo il Bello, re di Francia, nel 1304. A seguito della sua morte venne eletto Clemente V. La sua elezione segnò un punto importante della storia medievale poiché il vescovo francese, fu colui che una volta salito al soglio pontificio diede inizio alla Cattività Avignonese, spostando la sede papale da Roma ad Avignone. A lui sono riconosciute inoltre la chiusura dell’Ordine dei Cavalieri Templari e l’avvio alla storia accademica di Perugia con il riconoscimento dell’Università cittadina nel 1308.